【藥(yao)品名稱】

通用名稱：注射(she)用替加環素(su)

英文名稱：Tigecycline for Injection

漢語拼音：Zhusheyong Tijiahuansu

【成份】

本品主要成份為替加環(huan)素(su)

化學名(ming)稱：(4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9-(2-叔丁基氨基乙酰(xian)氨基)-4, 7-雙二甲(jia)氨基(ji)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-八氫(qing)-3, 10, 12, 12a-四羥基-1, 11-二(er)氧代-2-并(bing)四苯甲酰(xian)胺

化學結構(gou)式：

分子式：C₂₉H₃₉N₅O₈

分子量：585.65

輔料(liao)：乳(ru)糖、鹽酸、氫氧化(hua)鈉。

【性(xing)狀】

本品(pin)為(wei)橙色凍(dong)干塊狀物或粉末(mo)。

【適應癥(zheng)】

1. 成(cheng)人(ren)及18歲以上患者

   本品(pin)適用于18歲及以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致的感染，包括：

   1）復雜性腹腔內感染（cIAI）——由敏感的弗勞地枸櫞酸桿菌、陰(yin)溝腸桿菌(jun)、大腸

   埃(ai)希菌(jun)、產酸克(ke)雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金(jin)黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽(yan)頰炎鏈球菌(jun)族（包括咽頰炎鏈球(qiu)菌(jun)、中(zhong)間鏈(lian)球菌和星座鏈球(qiu)菌）、脆弱擬桿菌(jun)、多形擬桿菌、單(dan)形擬(ni)桿菌、普通擬桿菌、產(chan)氣(qi)莢膜梭(suo)菌和微小消化鏈(lian)球菌等引起的復雜性腹(fu)腔內感染。

   2）復雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）——由敏感(gan)的大腸埃(ai)希菌(jun)、糞腸球菌(jun)

   （萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復(fu)雜性皮(pi)膚和(he)皮(pi)膚軟組織(zhi)感染(ran)。

   3）社區獲得(de)性細菌性肺(fei)炎——由(you)敏感的肺炎鏈球(qiu)菌(jun) (青(qing)霉(mei)素(su)敏感菌株)，包括伴發菌血癥(zheng)者、流感嗜(shi)血桿(gan)菌和(he)嗜(shi)肺(fei)軍(jun)團菌等引起的社區獲得性細菌性肺(fei)炎。

2. 8歲以上兒童患者(zhe)

   由于在成年患者(zhe)的研究中觀察到接受替加(jia)環素治療(liao)者(zhe)的死亡(wang)率增加(jia)，未進一步(bu)評價兒童應用(yong)替加(jia)環素的療(liao)效與安全(quan)性，因此，不推薦18歲以下兒童使(shi)用。

   對于無其他藥物可用(yong)的感(gan)染，經有經驗的感(gan)染科醫(yi)生(sheng)或臨床醫(yi)生(sheng)討(tao)論(lun)后，本品(pin)適用(yong)于治療8歲及以上兒童患者在下列情況下由特定(ding)細菌(jun)的敏感(gan)菌(jun)株(zhu)所致(zhi)感(gan)染，包括：

1. 復(fu)雜性腹腔內感染（cIAI）——由敏感的弗(fu)勞地(di)枸櫞酸(suan)桿菌、陰溝(gou)腸桿菌、大腸

   埃希菌、產酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌（僅限于萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐藥菌株）、咽頰炎鏈球菌族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、產氣莢膜梭菌和微小消化鏈球菌等引起的復雜性腹腔內感染。

2. 復雜(za)性皮(pi)膚和皮(pi)膚軟組(zu)織感(gan)染（cSSSI）——由敏感的大腸埃希菌、糞腸球菌（萬古霉素敏感菌株）、金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌株及耐藥菌株）、無乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）、化膿性鏈球菌、陰溝腸桿菌、肺炎克雷伯菌和脆弱擬桿菌等引起的復雜性皮膚和(he)皮膚軟(ruan)組織感染(ran)。

   用(yong)藥限制

   僅在已知和懷疑不宜使用其他抗菌藥物治療時才使用本品治療。

   替加環素不適用于治(zhi)療糖尿(niao)病足(zu)感染。在一項臨床研究(jiu)中未能證實替加環素治(zhi)療糖尿(niao)病足(zu)感染的非劣效(xiao)性。

   替加(jia)(jia)環素不適(shi)用(yong)于治療醫院獲得(de)性(xing)或呼(hu)吸機相關性(xing)肺(fei)炎(yan)。在(zai)一項對(dui)照臨(lin)床研(yan)究中，替加(jia)(jia)環素治療患者死亡率增加(jia)(jia)和療效降低(di)。

   由于在成年患者(zhe)的研究中(zhong)觀(guan)察到(dao)接受替加環(huan)素治療者(zhe)的死亡率增加，因此未進一步評價(jia)兒童應用替加環(huan)素的療效與安全性。鑒于臨床經驗十(shi)分(fen)有限，對于8歲及以(yi)上兒童患者，替加環素(su)僅限于治療其它抗生素(su)不適用的復雜感染(ran)，并(bing)需經(jing)過(guo)有經(jing)驗的臨床醫生討論后方可使用。

   為了分離(li)、鑒定病(bing)原菌并明(ming)確其對替加環素的敏感性，應(ying)該留取合適(shi)標本(ben)進行細菌學檢測。在尚(shang)未獲知這些(xie)試驗(yan)結果之前，可(ke)采用本(ben)品(pin)作為經驗(yan)性單藥治療。

   為(wei)了減少耐藥細菌(jun)的(de)出現并維持本品(pin)及(ji)其(qi)他抗(kang)菌(jun)藥物的(de)有效性，本品(pin)應(ying)該(gai)僅用于治(zhi)療確診或(huo)高度懷疑細菌(jun)所致的(de)感(gan)染。一旦(dan)獲知(zhi)培養及(ji)藥敏試(shi)驗結果，應(ying)該(gai)據(ju)之選(xuan)(xuan)擇或(huo)調整抗(kang)菌(jun)藥物治(zhi)療。缺乏此類資料(liao)時，可根(gen)據(ju)當地流行(xing)病(bing)學和敏感(gan)性模式選(xuan)(xuan)用經驗性治(zhi)療藥物。

   【規格】

   50mg

   【用法用量】

   1、劑量和用(yong)法

   1）成(cheng)人用藥(yao)

   靜脈滴注，推薦(jian)的(de)給藥方(fang)案為首劑100mg，然后，每(mei)12小時50mg。替加環素的靜脈滴注時間(jian)應該每12小時給藥(yao)一(yi)次，每次約30~60分鐘。

   替加環素(su)用于治療復雜性皮膚和皮膚軟組織感染或復雜性腹腔內感染的推薦(jian)療程為5~14天(tian)，治(zhi)療社區(qu)獲得性細菌性肺炎的推薦療程(cheng)為(wei)7～14天。治療療程(cheng)應(ying)該根據感染(ran)的嚴重程(cheng)度及部位(wei)、患者(zhe)的臨床和細菌學進展情況(kuang)而定。

   輕(qing)至中度(du)肝功能損害（Child Pugh分級(ji)A和(he)B級(ji)）患者(zhe)無需調(diao)整劑量。根據重度肝(gan)功能(neng)損害(hai)患者(zhe)包括兒童(tong)（Child Pugh分級C級(ji)）的(de)藥代動力學(xue)特征，替(ti)加(jia)環素的(de)劑量(liang)應降低50%。成人調整(zheng)為起始劑量100mg，然后維持劑(ji)量降(jiang)低為每12小時25mg。重度肝(gan)功能損害(hai)患者(zhe)（Child Pugh分級(ji)C級）應(ying)謹慎用藥并監測治療反應(ying)。

   腎功能損害或接受血液透析患者(zhe)無需對替加環素進行劑量調整。

   2）兒童用(yong)藥(yao)

   8歲及以上兒童患者：

   替加環(huan)素僅(jin)限于(yu)治療(liao)其它抗生(sheng)素不適用的(de)復雜(za)感染，并需經過有經驗的(de)臨床醫(yi)生(sheng)討論后(hou)方可使用，建議參考以下劑量：

• 8～11歲兒童患(huan)者(zhe)應每12小時靜脈輸(shu)注1.2 mg/kg替加環素，最大(da)劑量為每12小(xiao)時(shi)輸注50 mg替(ti)加環素。療程5～14天。

• 12～17歲兒童患者應每(mei)12小時輸注50 mg替加(jia)環(huan)素(su)。療程5～14天。

  推薦(jian)的兒童劑(ji)量(liang)是基于藥(yao)代動力學研究中觀察到的暴露量(liang)，該研究中納入了少量(liang)兒童患(huan)者。在兒童患(huan)者中，替加環(huan)素輸注時間至少60分鐘。

  8歲以下兒童：

  尚(shang)未建立8歲以下兒童使用(yong)替加環素(su)的安(an)全性和有效性，目前缺乏數據(ju)。由于本品會(hui)造成牙(ya)齒變色，8歲以下兒童禁用(yong)替加環素。

  2、藥品配制與處理

  本品每瓶(ping)應該以(yi)5.3ml 0.9%氯化(hua)鈉注射液(ye)、5%葡萄糖注射液或者(zhe)乳酸林格氏注射液進行配制，配制的替加環素溶液濃度為10mg/ml。（注(zhu)：每瓶超量6%，因此5ml的配制溶液相當于50mg藥(yao)物(wu)。）輕晃藥(yao)瓶直至藥(yao)物(wu)溶解。復溶溶液必須(xu)轉(zhuan)移并進一步(bu)稀釋(shi)，以供(gong)靜脈輸(shu)注(zhu)。從藥瓶中抽取(qu)5ml溶液加入含100ml液(ye)體(ti)的靜脈(mo)輸液(ye)袋中（100mg劑量配制(zhi)2瓶(ping)，50mg劑量配制(zhi)1瓶）。靜脈輸(shu)液(ye)袋中(zhong)藥物(wu)的最高濃度應為1mg/ml。配(pei)制(zhi)的溶(rong)液(ye)顏色應呈黃(huang)色至(zhi)橙色，如果不是，應將此溶(rong)液(ye)丟棄。注射用藥物在(zai)給藥之前應該肉眼檢(jian)查是否存在(zai)不溶(rong)性(xing)微粒和變色（如綠色或(huo)黑色）。本(ben)品復溶(rong)后可在(zai)室溫（不超過25oC）下(xia)貯(zhu)藏達24小時(shi)（包(bao)括在本品小瓶包(bao)裝(zhuang)中貯藏達6小時后在靜脈輸液袋袋中貯藏可達18小時）。一旦(dan)復溶(rong)后貯藏(zang)溫度(du)超(chao)過25oC，替加環素應立即被使用。相應地若以0.9%氯化(hua)鈉注射液或5%葡萄糖注射液(ye)復溶后應(ying)立即轉(zhuan)移至靜脈輸(shu)液袋，在(zai)2~8℃冷藏條件下可貯藏48小時。

  本品可(ke)通過專用輸液管或(huo)Y型管靜脈給藥。如(ru)果(guo)同(tong)一輸(shu)液管連續用于輸(shu)注(zhu)多(duo)種藥物，應該(gai)在輸(shu)注(zhu)本品前后應用0.9%氯(lv)化鈉注射液或(huo)5%葡萄糖注射液(ye)沖洗管(guan)(guan)線。經(jing)共用管(guan)(guan)線給藥(yao)應該使用與替加環素及其它(ta)任何藥(yao)物相容(rong)的注射溶(rong)液(ye)。

  3、相(xiang)容(rong)性

  相容的靜脈(mo)輸注(zhu)溶液包括0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和乳酸林格氏(shi)注射液。

  當使用0.9%氯化鈉注(zhu)射(she)液或(huo)5%葡萄糖注射液通過(guo)Y型管給藥時，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲(jia)氧(yang)氯普胺(an)、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA制劑）、氯(lv)化(hua)鉀、異丙酚、鹽(yan)酸雷尼替(ti)丁、茶堿(jian)和妥布(bu)霉(mei)素。

  4、不相容性(xing)

  下(xia)列藥物不應通過同一Y型管與(yu)替加環素同(tong)時(shi)給藥：兩性霉素B、兩性霉素B脂質體復合物、地西泮、艾美拉唑(zuo)和奧美拉唑(zuo)。

  【不(bu)良(liang)反應】

  1、以下(xia)嚴(yan)重不良反應(ying)在此(ci)說明書(shu)的(de)其它部(bu)分(fen)進行論述(shu)

• 全因死亡率(lv)，見警示語和【注意事項】。

• 在醫院(yuan)獲得性肺炎中的(de)死亡(wang)率不(bu)均衡(heng)和較低治愈率，見【注意事項】。

• 過敏反應，見【注意事項】。

• 肝臟不(bu)良反應，見【注意事項(xiang)】。

• 胰腺(xian)炎，見【注意(yi)事(shi)項(xiang)】。

  2、臨(lin)床試驗經驗

  由(you)于臨床研(yan)究是在(zai)各種條件下進行的，一種藥物(wu)(wu)臨床研(yan)究所觀察(cha)到的不良(liang)反應發(fa)生率不能直接(jie)與(yu)另一種藥物(wu)(wu)臨床研究所觀察到的不良反(fan)應發(fa)(fa)生(sheng)率(lv)進行(xing)比較(jiao)，而且也不能反(fan)映實際的不良反(fan)應發(fa)(fa)生(sheng)率(lv)。

  在多(duo)個(ge)臨(lin)床研(yan)究中，共(gong)有2514例患者接(jie)受了替(ti)加環(huan)素治療(liao)，其中7%患者因(yin)治療中出現不良反應而中止替加環素治療，而所有對照組(zu)患(huan)者中6%因治療(liao)中(zhong)出現不良反(fan)應而中(zhong)止治療(liao)。表1所列(lie)為治愈(yu)訪視過程(cheng)中(zhong)，臨床研究接(jie)受治療(liao)的(de)患者中(zhong)的(de)發生率≥2%的不良反應的發(fa)生率。

  表1.治愈訪視過程中，臨床(chuang)研究接受(shou)治療的患者中(zhong)不良反應的發生率(%) (≥2%)

1. 萬古霉素/氨曲南(nan)、亞胺(an)培南(nan)/西司他丁、左(zuo)氧氟沙(sha)星和利奈唑胺。

2. 替加環(huan)素治療組(zu)患者的LFT異常(chang)情(qing)況更常(chang)見(jian)于治療期后，而對照組(zu)患者(zhe)更常(chang)見(jian)于治療中。

   對全部13個設有(you)對(dui)照組的III期和(he)IV期臨(lin)床(chuang)研究進行分析(xi)，接受替(ti)加環(huan)素治療的受試者死亡率為4.0%（150/3788），接受(shou)對照抗生素的死亡(wang)率為3.0% (110/3646)。在對這些研究(jiu)(jiu)的匯總(zong)分析(xi)中(zhong)，基于按研究(jiu)(jiu)權重(zhong)分層的隨(sui)機(ji)效應(ying)模(mo)型(xing)，替(ti)加環(huan)素和對照藥(yao)物之間校正后的全(quan)因死亡率風(feng)險差異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)（見(jian)表2）。導(dao)致這(zhe)種(zhong)不平衡(heng)的原因未(wei)明，一般而(er)言，死亡是(shi)感染惡(e)化(hua)(hua)、感染并(bing)發(fa)癥(zheng)或(huo)基礎疾病惡(e)化(hua)(hua)的結果。

CAP = 社區獲得性肺炎；cIAI =復雜性腹腔內感染；cSSSI =復雜性皮(pi)(pi)膚和皮(pi)(pi)膚軟組織感(gan)染(ran)； HAP =醫院(yuan)獲得性肺炎；VAP = 呼吸機相(xiang)關性肺炎；RP=耐藥(yao)菌(jun)；DFI=糖尿病(bing)足感染。

^*替加環素治療組和(he)對(dui)照藥治療組中受試者死亡(wang)百分比的(de)(de)差異。采(cai)用不伴有連續性校正(zheng)的(de)(de)正(zheng)態近(jin)似法計算各種感(gan)染類(lei)型的(de)(de)95%CI。

^** 校正的總體(ti)（基于按研(yan)究(jiu)權重分層的隨機(ji)效應模型）風險差異及相應95%CI。

^a 這些為醫院獲得性肺炎（HAP）人群中的亞組。

注：臨床試驗包括300 、305、900（cSSSI），301、306、315、316、400（cIAI），308和313（CAP），311（HAP），307【在(zai)甲(jia)氧(yang)西(xi)林(lin)耐藥(yao)金黃色葡萄(tao)球菌（MRSA）或萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染受試(shi)者中(zhong)進(jin)行的革蘭氏(shi)陽性耐藥菌試(shi)驗(yan)】和319（伴或不(bu)伴骨髓炎的糖尿病足感(gan)染）。

在(zai)獲批適應癥cSSSI、cIAI和CABP中進行(xing)的所有研究（包括(kuo)上(shang)市后研究一項cSSSI研究，兩項cIAI研究）的死亡率分析(xi)顯示，替加環素組和對(dui)照(zhao)藥組的校(xiao)正(zheng)后死亡(wang)率分別為2.5% （66/2640）和1.8%（48/2628）。按(an)研究權重分層的校正后死亡率風險差(cha)異(yi)為0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

在對照臨床研(yan)究中，替加環素治(zhi)療組患者感染相關(guan)嚴重不良(liang)反應的發生率較對照組高，分別為(wei)7.1%和5.3%。替加環素治療(liao)組(zu)膿毒(du)癥/膿毒(du)性休克嚴重不良反應的(de)發生率(lv)較對照組高，分別為2.2%和(he)1.1%。因為治療組間此亞組患者存在基線差(cha)異，所(suo)以結(jie)果(guo)與治療的關系不能明確。

接(jie)受替(ti)加環(huan)素治療的患者在治療后報告(gao)的AST和ALT異(yi)常(chang)頻率高于對照藥物(wu)治療(liao)(liao)的患(huan)者（更(geng)常(chang)發(fa)生在治療(liao)(liao)期間）。

最常見(jian)不(bu)良反應為惡心、嘔吐，通常發生于治療(liao)的第1～2天(tian)。大多(duo)數與(yu)替(ti)加環(huan)素(su)和(he)對照藥物相(xiang)關的(de)惡(e)心(xin)及嘔(ou)吐(tu)的(de)嚴重程(cheng)度(du)為(wei)輕至中度(du)。替(ti)加環(huan)素(su)治療組患者惡(e)心(xin)的(de)發(fa)生率為(wei)26%（輕(qing)度占17%，中度占(zhan)8%，重度占1%），嘔吐的發生(sheng)率為(wei)18%（輕度(du)占11%，中(zhong)度(du)占6% ，重度(du)占1%）。

復(fu)雜性皮(pi)膚和皮(pi)膚軟組織(zhi)感染（cSSSI）患者中，替加環素治療組和萬古(gu)霉素/氨曲南治療(liao)組惡心的發生率分別(bie)為 35%和(he) 9 %，嘔吐的發生率分別為20%和(he)4%。復雜性腹腔內感染（cIAI）患者中(zhong)，替加(jia)環素治療(liao)組和(he)亞胺(an)培南(nan)/西司他丁(ding)治(zhi)療(liao)組惡心的發(fa)生率分(fen)別為25% 和21%，嘔吐(tu)的(de)發生率分別為20%和15%。社(she)區獲得性細(xi)菌性肺炎（CABP）患者中，替加環素治療組和左氧氟沙星治(zhi)療組惡心的發(fa)生率分別為24% 和8%，嘔(ou)吐(tu)的發生率分別為16%和6%。

替加環(huan)素(su)治(zhi)(zhi)療組(zu)與中止治(zhi)(zhi)療相(xiang)關的最(zui)常見(jian)原因為惡心（1.6%）和(he)嘔吐（1.3%）。對照組與中止治療(liao)相關的最(zui)常見(jian)不良事件為惡(e)心（<1%）。

部分不良反應描述(shu)

抗生(sheng)素類效(xiao)應：

偽膜性結腸(chang)炎，嚴重程度(du)可以(yi)為(wei)輕度(du)至威脅生命。

非敏感性微(wei)生物過度(du)生長，包括真菌。

四環(huan)素(su)類(lei)效應：

甘(gan)氨(an)酰環(huan)素(su)(su)類抗(kang)(kang)(kang)生素(su)(su)在結構上(shang)與(yu)四環(huan)素(su)(su)類抗(kang)(kang)(kang)生素(su)(su)相(xiang)似。四環(huan)素(su)(su)類不良反應可能包括(kuo)光(guang)敏(min)感、假性腦(nao)瘤、胰腺炎和抗(kang)(kang)(kang)合成代謝作用，導致(zhi)BUN升高(gao)、氮(dan)質血癥、酸中毒和高(gao)磷(lin)血癥。

如果在牙(ya)齒(chi)發(fa)育期間(jian)使用替(ti)加環素，可(ke)能(neng)導致永久(jiu)性(xing)牙(ya)齒(chi)變色。

下列不良反應在接受替加環素治療的臨床試驗患者(zhe)中(zhong)有(you)報道（<2%）：

全(quan)身性(xing)不良事件： 注射部位炎(yan)癥，注射部位疼痛，注射(she)部位反(fan)應，膿(nong)毒性休克，過敏反(fan)應，寒戰，注射(she)部位水腫(zhong)，注射(she)部位靜脈炎

心血(xue)管系統： 血(xue)栓(shuan)性靜脈(mo)炎

消化系統： 厭食，黃疸，大(da)便異常

代謝/營養系統： 肌酐水平升高，低鈣血癥，低血糖癥

特殊感(gan)覺： 味覺倒錯(cuo)

血液淋巴(ba)系統： 活化部分凝(ning)血活酶(mei)時間（aPTT）延(yan)長(chang)，凝血酶(mei)原時間(jian)（PT）延(yan)長，嗜酸(suan)性粒細(xi)胞(bao)增(zeng)多，國際(ji)標準(zhun)化(hua)比(bi)率（INR）升高，血小板減(jian)少

皮(pi)膚及其附屬(shu)結(jie)構：瘙癢

泌尿生殖系統： 陰道念珠(zhu)菌(jun)病，陰道炎，白(bai)帶過多

3、上市后經驗

下述為替加環素(su)上市后(hou)使(shi)用過程中出現的(de)不(bu)良反(fan)應，由于(yu)(yu)這些(xie)不(bu)良反(fan)應屬于(yu)(yu)自發性(xing)報告，而且人(ren)群數量難以確定，所以不(bu)太(tai)可能可靠地評(ping)估(gu)它(ta)們的(de)發生率，或者(zhe)建立(li)與藥物(wu)暴(bao)露的(de)因(yin)果關(guan)系。

• 過(guo)敏反(fan)應(ying)

• 急性胰腺炎

• 肝臟膽汁瘀積和黃疸(dan)

• 嚴重皮膚反應，包括(kuo)Stevens-Johnson綜合征

• 糖(tang)(tang)尿(niao)(niao)病和非糖(tang)(tang)尿(niao)(niao)病患者的(de)癥狀性低血糖(tang)(tang)

  4、不良(liang)反應列表(biao)

  下面(mian)列表顯(xian)示使用替(ti)加(jia)環(huan)素時報告的不(bu)良反(fan)應(ying)，包括臨床試驗和上(shang)市(shi)后(hou)經驗。

系統器官分類	極為常見 ≥ 1/10	常見(jian) ≥ 1/100且(qie)< 1/10	不常見 ≥ 1/1,000且(qie)< 1/100	頻率未知 （無法從現有數(shu)據估算）
感染和(he)侵染		敗(bai)血(xue)癥/感染性休克、肺炎(yan)、膿腫、感染
血液和淋(lin)巴系統疾(ji)病(bing)		活化(hua)部分凝血(xue)活酶時間(jian)（aPTT）延長、凝血(xue)酶(mei)原時間（PT）延長	血小板減(jian)少癥、國際標準化(hua)比值（INR）升(sheng)高	低纖維蛋白(bai)原血癥
免疫系統異(yi)常				過(guo)敏/過敏樣反應(ying)*
代謝疾病和營(ying)養失(shi)調		低(di)血糖、低(di)蛋白血癥
神經系統(tong)疾病		眩暈
血(xue)管(guan)疾(ji)病		靜脈炎	血(xue)栓性(xing)靜脈炎
胃腸道(dao)疾病	惡心、嘔(ou)吐、腹瀉(xie)	腹痛(tong)、消化不良、厭食	急性胰腺炎
肝膽(dan)疾病(bing)		血清(qing)天冬氨(an)酸轉氨(an)酶(mei)（AST）升高、血清丙氨酸氨基轉(zhuan)移酶（ALT）升高、高膽紅(hong)素血(xue)癥	黃疸、肝(gan)損(sun)傷，大部(bu)分為膽汁阻塞性(xing)	肝功能(neng)衰竭*
皮膚和皮下組織疾(ji)病		瘙(sao)癢、皮疹		嚴(yan)重皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜(zong)合征*
全身異常和(he)給藥(yao)部位反(fan)應(ying)		愈合能力下降(jiang)、注射部位反應、頭痛	注(zhu)射部位炎癥反應、注(zhu)射部位疼痛、注(zhu)射部位水腫、注(zhu)射部位靜脈炎
實(shi)驗室(shi)檢查		血清淀(dian)粉酶升高、血尿素(su)氮(dan)（BUN）升高
*上市后發現的(de)ADR

5、兒童人(ren)群

從兩項藥代動力學（PK）研究(jiu)獲得的安全性數據(ju)非(fei)常(chang)有限。在這兩項研究(jiu)中，替加(jia)環素組沒有觀(guan)察到新的或非(fei)預期(qi)安全問題。

一項(xiang)開放(fang)性、劑量(liang)遞增、單劑量(liang)PK研(yan)究(jiu)在25名(ming)最近從感染中康復的8至(zhi)16歲兒(er)童中研究了替加環素的安全(quan)性。在這(zhe)25名(ming)受試者中(zhong)，替(ti)加環素的不良(liang)反應特性與在成人中(zhong)的大體一致。

另外一(yi)項開(kai)放(fang)性(xing)、劑量(liang)遞(di)增、多劑量(liang)PK研(yan)究在58名8至11歲兒童（15名患有cSSSI、24名患有cIAI及19名患有社區(qu)獲得性肺(fei)炎）中(zhong)研究了(le)替加環素的(de)安(an)全性。在這58名受試者中(zhong)，替加環素(su)的(de)不(bu)良反(fan)應特性與在成人中(zhong)的(de)大體(ti)一致，但惡心（48.3%）、嘔(ou)吐（46.6%）和血清脂肪酶升高（6.9%）在(zai)兒童中比在(zai)成人中更(geng)常見。

疑似不良反應的報(bao)告

藥物批(pi)準后報告疑似不良反應(ying)很重(zhong)要。這樣能繼續監(jian)測(ce)藥物的益處/風險(xian)平(ping)衡。

【禁忌】

禁用于已知對本品任何成分過敏的患者。藥物反應包括過(guo)敏(min)反應。

對(dui)(dui)四(si)環(huan)素類(lei)抗生素過(guo)敏的患(huan)者可能對(dui)(dui)替加環(huan)素過(guo)敏。

本(ben)品禁用于已明確對牛乳過敏的患者。

【注(zhu)意事(shi)項(xiang)】

1. 警告

   1）全因死亡率

   III期和IV期臨床研究的(de)薈(hui)萃(cui)分析發現，與對照藥組相比，替加環素組受試者(zhe)全因死亡率(lv)升高。在全部13個設有對照(zhao)組的III期(qi)和IV期臨床研究中，接受替加環(huan)素治療(liao)的受試者死亡率為4.0%（150/3788），對照(zhao)組的(de)死亡率為3.0% (110/3646)。在對(dui)這些研(yan)究(jiu)的匯合分(fen)(fen)析中，基于(yu)按研(yan)究(jiu)權重(zhong)分(fen)(fen)層的隨機(ji)效應模型，替(ti)加環素和對(dui)照藥物之間校正后(hou)的全因死亡(wang)率風險差異為0.6% (95% CI 0.1, 1.2)。在獲批適應癥（cSSSI、cIAI和CABP）中進行的所有研究（包(bao)括上市后研究）的死亡率分析顯示，替加環素組(zu)和對照藥組(zu)的校正后死(si)亡率(lv)分別為(wei)2.5% （66/2640）和1.8%（48/2628）。按研究權重分(fen)層的(de)校正后(hou)死亡率風險差異為0.6%（95% CI 0.0, 1.2）。

   導致這(zhe)一死亡(wang)(wang)率差異的原因不(bu)明。選擇治療(liao)藥物時應(ying)考慮到這(zhe)種全因死亡(wang)(wang)率的升(sheng)高。總體而言，死亡(wang)(wang)是由于(yu)感染惡化、感染并(bing)發癥或基礎合并(bing)癥所致。只有當沒有合適的替(ti)代療(liao)法時，替(ti)加(jia)環素應(ying)該繼(ji)續用于(yu)臨床（見警示語、【適應(ying)癥】、【用法用量】、【注意事項】及【不(bu)良反應(ying)】）。

   在復雜性(xing)皮膚和軟組織感染（cSSSI）、復(fu)雜(za)性(xing)腹腔(qiang)內(nei)感染（cIAI）、糖尿病足感染、醫院獲得(de)性肺炎(yan)臨床研(yan)(yan)究以及耐藥性病原(yuan)體研(yan)(yan)究中，觀察到接受(shou)替加環素治療(liao)的患者的死亡(wang)率在數值(zhi)上高于對照治療(liao)。這些結果的原(yuan)因仍然(ran)未(wei)知，但不能排除療(liao)效和(he)安全性比對照藥物差。

   在醫院獲得性肺炎中(zhong)的死亡(wang)率不均衡和較低治愈率

   一(yi)項醫院(yuan)獲得性肺炎（包括呼吸機相關性肺炎）患者的研(yan)究未(wei)能證明(ming)替加(jia)環(huan)素的有效性。該研(yan)究中，患者被隨機(ji)分(fen)配進入替加(jia)環(huan)素組（首劑(ji)100mg，然后每12小時50mg）或對照(zhao)藥組(zu)。此外，患者被允許接受特定的輔助療法。接受替加環素治療的呼吸機相(xiang)關(guan)性肺炎患者亞組(zu)與對照(zhao)藥組(zu)相(xiang)比，治愈率較低（臨床(chuang)可評價人群47.9%比(bi)70.1%）。

   在這項研究中，接受替加環素治療的呼吸機相關性肺炎患者死(si)亡率較高（25/131 【19.1%】 比15/122 【12.3%】）。特別是(shi)呼(hu)吸機(ji)相關性肺炎及(ji)基線(xian)有菌血癥的患者(zhe)接受替加環素(su)治療后(hou)死亡率高于對照組，分別為(wei)9/18（50.0%）及(ji)1/13（7.7%）。

   2）過敏反(fan)應(ying)

   幾乎(hu)所有的抗(kang)菌藥物（包括替加(jia)環(huan)(huan)素(su)(su)）都曾報道有過(guo)敏反(fan)應(ying)，并且可危及(ji)生命。替加(jia)環(huan)(huan)素(su)(su)在結構上與四環(huan)(huan)素(su)(su)類抗(kang)生素(su)(su)相似，因此，四環(huan)(huan)素(su)(su)類抗(kang)生素(su)(su)過(guo)敏的患者應(ying)避免(mian)使用(yong)替加(jia)環(huan)(huan)素(su)(su)。

   3）肝臟反應

   在接受替加環(huan)素(su)治療(liao)的(de)患者中報(bao)告肝臟損傷病例，主要為膽汁淤(yu)積性(xing)，包括一些(xie)致死性(xing)肝(gan)功能衰(shuai)竭(jie)病(bing)例。在接受替加環素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時間及轉氨酶類升高的情況。有發生(sheng)嚴重的(de)肝功能障礙(ai)和肝衰(shuai)竭(jie)的個案報道(dao)。其中的(de)一些患者(zhe)還接受了多種并用藥(yao)品。盡管替加環素治(zhi)療患者(zhe)中發生的(de)肝功(gong)能衰竭可(ke)能是由于(yu)基(ji)礎病(bing)癥或伴(ban)隨(sui)藥(yao)物(wu)，但仍(reng)應該考慮替加環(huan)素在這(zhe)些事(shi)件中的可能(neng)作用(yong)。應監測(ce)接受替加(jia)環素治療的(de)肝(gan)功能(neng)檢查(cha)異常(chang)的(de)患者，防止肝(gan)功能(neng)繼續惡(e)化并評價替加(jia)環素治療的(de)風(feng)險(xian)和利益。肝(gan)功能(neng)障礙可能(neng)在(zai)停藥后(hou)發生。

   4）胰腺炎

   已有(you)與替(ti)加環素給藥相關的(de)急(ji)(ji)性(xing)胰腺炎(yan)，包(bao)括致死性(xing)病例的(de)報道。對服用(yong)替(ti)加環素并出(chu)現提示(shi)急(ji)(ji)性(xing)胰腺炎(yan)的(de)臨(lin)床(chuang)癥狀、指征(zheng)或實驗(yan)室檢(jian)測指標異常的(de)患者(zhe)需考慮(lv)診斷為(wei)急(ji)(ji)性(xing)胰腺炎(yan)。絕大多數報(bao)告的病例在至少治療1周后(hou)發生。在無(wu)已知胰(yi)腺炎危(wei)險因素的(de)患者中已有相關病例報導。患者通常在停(ting)(ting)用替(ti)加環素后癥狀改善。對懷疑出現胰(yi)腺炎的(de)患者應(ying)考慮停(ting)(ting)止(zhi)替(ti)加環素治療。

   5）胎兒損害

   妊娠(shen)婦女應用本(ben)品(pin)時(shi)可(ke)導致胎(tai)(tai)兒(er)受到傷害。如果患(huan)者(zhe)在(zai)(zai)應用替(ti)加環素期(qi)間妊娠(shen)，應該(gai)告知(zhi)患(huan)者(zhe)其對胎(tai)(tai)兒(er)的潛在(zai)(zai)危(wei)害。動物(wu)研究結(jie)果提(ti)示，替(ti)加環素可(ke)透過胎(tai)(tai)盤在(zai)(zai)胎(tai)(tai)兒(er)組(zu)織中被發現(xian)。替(ti)加環素可(ke)致胎(tai)(tai)鼠(shu)和胎(tai)(tai)兔體重減輕(qing)（合并相應的骨化延遲）、家(jia)兔死胎(tai)(tai)。

   6）牙齒變色

   在大(da)鼠中進行的替加(jia)環素研究顯示(shi)骨變色。在牙(ya)齒發育期間（妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以(yi)下兒童期）使用本(ben)品可導(dao)致牙齒永(yong)久性變色（黃(huang)色-灰色-棕色）。大鼠(shu)研究結果(guo)顯示替加環(huan)素可致骨骼變色。因(yin)此(ci)，在牙齒發(fa)育期間，除非其它藥物無(wu)效(xiao)或禁忌(ji)使(shi)用，否則不應使(shi)用本(ben)品。

   7）艱難梭菌相關性腹瀉(xie)

   幾乎所有的(de)抗生(sheng)素使(shi)用中(zhong)均有發生(sheng)艱難梭菌相關性腹瀉(xie)（CDAD）的報道(dao)，包括(kuo)替加環素。嚴重程(cheng)度(du)從輕度(du)腹(fu)瀉到致死性結腸炎(yan)。抗生素治(zhi)療(liao)會改變腸道(dao)正常菌群，導致艱難(nan)梭菌的過度(du)繁(fan)殖。

   艱難梭菌(jun)產(chan)生毒(du)素A和B，這些毒(du)素導致了CDAD的(de)發生發展。艱難梭菌高產毒(du)菌株(zhu)導致發病率和(he)病死(si)率的(de)升高，用抗生素(su)治療這(zhe)些感染常(chang)常(chang)難以治愈，故(gu)可能需要接受結腸切除(chu)術。在接受抗生素(su)治療后(hou)發生腹瀉的(de)患者，應該考慮有CDAD的可能(neng)。因有報道CDAD發生(sheng)在抗生(sheng)素(su)使用(yong)后兩個多月，故應(ying)仔細了解病(bing)史。

   如果(guo)懷疑或確(que)診(zhen)是CDAD，正在(zai)使用(yong)的但(dan)不能直(zhi)接抑制艱(jian)難梭(suo)菌的抗生素(su)要停用(yong)。根據臨床(chuang)指(zhi)征(zheng)，適當(dang)地補充液體(ti)(ti)、電(dian)解質(zhi)(zhi)和蛋白質(zhi)(zhi)，使用(yong)抗生素(su)治療艱(jian)難梭(suo)菌并(bing)且進行外科評估。

   2、一般注意(yi)事(shi)項

   1）腸穿孔(kong)患者出現膿毒癥/膿毒性休克(ke)

   應(ying)避免單用本(ben)品治療繼發于(yu)臨床表現明(ming)顯的腸穿(chuan)孔的復雜(za)性腹腔內感染（cIAI）。在cIAI III 期和 IV 期的(de)臨床研究中（n=2775），1382 名接受(shou)(shou)替加環素治療(liao)的受(shou)(shou)試者(zhe)中有(you) 140 名出現(xian)腸穿孔，同時在 1393 名接受(shou)對照藥物治療的受(shou)試(shi)者中(zhong)有(you) 142 名出現腸(chang)穿孔。在(zai)這些患者中，140 名接受替(ti)加環素治療患(huan)者中有 8 名發(fa)生膿(nong)毒癥(zheng)/膿毒性休克，同時(shi)在 142 名接受(shou)對照藥物治療(liao)的(de)受(shou)試者中有(you) 8 名發(fa)生(sheng)膿毒(du)癥/膿毒性休克(ke)。此結果與(yu)治療的關(guan)系尚(shang)未確證。

   2）四環素類藥(yao)物不良反應

   替加(jia)環(huan)素在結(jie)構上與(yu)四環(huan)素類抗菌藥物(wu)相(xiang)似，可能存在(zai)相(xiang)似的不(bu)良反(fan)應。此類不(bu)良反(fan)應包(bao)括(kuo)：光敏(min)感性、假性腦瘤、胰腺炎(yan)以及抑制蛋白合成(cheng)作(zuo)用（后者(zhe)導致BUN升高、氮質血癥、酸中毒和(he)高磷酸鹽血癥）。

   在cIAI患者中進行的臨床試驗中，手術傷口延遲愈合伴隨著二重感染。應該監測延遲愈合的患者，以監測二重感染。

   如果開始(shi)替加環素治療后發(fa)現cSSSI或cIAI以外的(de)感(gan)染灶，應該考(kao)慮采用治療(liao)當(dang)前(qian)特定感(gan)染類型的(de)有效的(de)其他抗菌治療(liao)方(fang)案(an)。

   替加環素尚未(wei)被批準用(yong)于復(fu)雜(za)性皮膚和軟(ruan)組織感染、復(fu)雜(za)性腹(fu)內感染、社(she)區(qu)獲得性細菌(jun)性肺炎(yan)（CABP）以外的(de)其他臨床(chuang)適(shi)應癥。不建議將替加環素用(yong)于尚未批準(zhun)的(de)適(shi)應癥。

   3）耐藥菌的出現

   在未確診或(huo)高(gao)度懷(huai)疑細菌(jun)感染情況(kuang)下，處方本品不(bu)僅不(bu)會使患者獲(huo)益(yi)，還會增加耐藥(yao)菌(jun)出現的危險性。

   在伴(ban)有(you)重(zhong)度(du)基礎疾病的患者中，使(shi)用替加環(huan)素(su)治療感(gan)染的經驗有(you)限。

   在復(fu)雜性皮(pi)膚(fu)和軟組織感染臨床試驗中，替加環素治療組最常(chang)見的感染類型是蜂窩組織(zhi)炎(yan)（58.6%），其次是(shi)重度膿腫(zhong)（24.9%）。伴有(you)重度(du)基礎疾病的患者（如免疫功能受損(sun)）、褥瘡感染患者或(huo)感染需要(yao)14天以上治療的患者（如壞死性筋膜炎）沒有入組(zu)。少數入組(zu)患者有伴隨疾病，如糖尿(niao)病（25.8%）、周圍(wei)血(xue)管疾病（10.4%）、靜脈內藥物濫(lan)用（4.0%）和HIV感(gan)染（1.2%）。在(zai)同時發生菌血癥的患者(zhe)中(zhong)（3.4%），治療(liao)經驗(yan)也有限。因此，這些(xie)患(huan)者應該謹慎治療(liao)。在糖尿(niao)病(bing)足(zu)感染患(huan)者中進行的(de)一項大(da)規模研究(jiu)中，結(jie)果(guo)顯示替(ti)加環素的(de)效果(guo)不如對照藥物，因此，不建(jian)議在這些(xie)患(huan)者中使用替(ti)加環素。

   在(zai)復雜(za)性腹內(nei)感染臨床試驗中，替加環素治(zhi)療(liao)組最常見的(de)感染類型是復雜(za)性闌尾炎（50.3%），其次是較(jiao)少(shao)報(bao)告的(de)其他診(zhen)斷(duan)，如復雜(za)性膽囊炎（9.6%）、腸穿(chuan)孔（9.6%）、腹腔內膿腫(zhong)（8.7%）、胃(wei)或(huo)十二指(zhi)腸潰瘍穿孔（8.3%）、腹膜(mo)炎（6.2%）和復雜性憩室炎(yan)（6.0%）。在這些患(huan)者中，77.8%伴(ban)有外科臨床癥狀(zhuang)表(biao)現明(ming)顯的腹(fu)膜炎。少數患者(zhe)伴(ban)有重度基礎疾病，如免疫功能受損患者(zhe)，APACHE II評分>15的患者(zhe)（3.3%）或外科臨床癥狀(zhuang)表現明顯的多發性腹內(nei)膿腫患者（11.4%）。在同(tong)時發生菌血癥的患(huan)者中（5.6%），治療經驗也有(you)限。因此，這(zhe)些患者應該謹慎治療。

   在繼發于臨床上明顯的(de)腸穿孔的(de)復雜性腹(fu)內感染（cIAI）重病患者，或初期膿毒癥或膿毒性(xing)休克患者中，使用替加環素時應該考慮(lv)聯合(he)抗(kang)菌治療。

   尚未明(ming)確膽汁(zhi)淤積(ji)對替(ti)加(jia)(jia)環(huan)素藥代動力學的影響。膽汁(zhi)排泄大約占(zhan)替(ti)加(jia)(jia)環(huan)素總(zong)體(ti)排泄的50%。因此(ci)，應該(gai)密切(qie)監測發生(sheng)膽汁(zhi)淤積的患者。

   如果替加環素(su)與抗凝血(xue)劑同時(shi)給藥，應該(gai)使用凝血(xue)酶原時(shi)間或其他合適的抗凝試驗監測患者。

   幾乎(hu)所有抗(kang)菌藥都(dou)報告偽膜性結腸炎，其嚴重程度(du)可以是輕度(du)至威脅生命。因此，如果患(huan)者在任何(he)抗(kang)菌藥給藥期(qi)間或給藥后(hou)發生腹(fu)瀉，應該考(kao)慮這個診斷，這很重要。

   4）兒童人群

   鑒于(yu)臨床經驗十(shi)分有限，對于(yu)8歲及以上兒童患(huan)者，替加(jia)環素僅限于治療(liao)其它抗生素不適用(yong)的復雜感染，并需經過有經驗的臨(lin)床醫生討論后方可使用(yong)。

   在兒童和青(qing)少(shao)年中，惡心(xin)和嘔吐是很常見的(de)不良反應。應注意可能會發(fa)生的(de)脫水。在兒童患者中，替加環素的(de)輸(shu)注時間至少(shao)60分鐘(zhong)。

   據報告，腹痛在兒童中如在成人(ren)中一樣常見。腹痛可(ke)能是(shi)胰腺炎(yan)的(de)征象。如果出(chu)現胰腺炎(yan)，應停止(zhi)替加環素治療。

   在(zai)開始替(ti)加環(huan)素治(zhi)療之前應監測(ce)(ce)肝功(gong)能檢查(cha)、凝血參(can)數、血液(ye)學參(can)數、淀(dian)粉酶(mei)和脂肪酶(mei)，且在(zai)治(zhi)療期(qi)間也應定期(qi)進行(xing)這些監測(ce)(ce)。

   8歲以下兒童(tong)禁用替加環素，因為該(gai)年齡(ling)段尚缺乏安全性(xing)和療效數(shu)據且本品可(ke)能(neng)會造成永(yong)久性(xing)牙齒變色。

   3、患者須知

   應該(gai)(gai)告知患(huan)者，包(bao)括(kuo)本(ben)品在內的(de)抗菌(jun)藥物應該(gai)(gai)僅用(yong)于(yu)治療(liao)(liao)(liao)(liao)細菌(jun)感(gan)(gan)染。不能(neng)用(yong)于(yu)治療(liao)(liao)(liao)(liao)病毒感(gan)(gan)染（如普通(tong)感(gan)(gan)冒）。當采用(yong)本(ben)品治療(liao)(liao)(liao)(liao)細菌(jun)感(gan)(gan)染時，應該(gai)(gai)告知患(huan)者，盡管療(liao)(liao)(liao)(liao)程早期通(tong)常可感(gan)(gan)覺病情好轉，但藥物應該(gai)(gai)繼續使(shi)用(yong)。遺漏給藥或未完成全(quan)部治療(liao)(liao)(liao)(liao)過程可導致：(1) 降低及(ji)時治(zhi)療的有(you)效性(xing)；(2) 增(zeng)加細菌(jun)出現(xian)耐藥的可能性，使(shi)得將來不(bu)能應用本品或(huo)其他(ta)抗菌(jun)藥物治療。

   腹瀉是由(you)抗生(sheng)素(su)(su)引起(qi)的(de)常見問(wen)題，通常在停用抗生(sheng)素(su)(su)后(hou)終止。有(you)時在開始接受抗生(sheng)素(su)(su)治療后(hou)，甚至在最后(hou)一劑抗生(sheng)素(su)(su)后(hou)的(de)兩(liang)個月(yue)或數月(yue)，患(huan)(huan)者(zhe)會有(you)水樣便和血便（有(you)或沒有(you)胃痙(jing)攣(luan)和發熱）。如果發生(sheng)，患(huan)(huan)者(zhe)應該盡快告知醫(yi)生(sheng)。

   4、對(dui)駕駛和機器(qi)操(cao)作能力(li)的影響

   可能發生頭暈，這會影響駕駛和機器操作能力。

   5、其他(ta)

   替加(jia)環素在有嚴重基礎疾病的(de)感染患者中的(de)治療經驗有限。

   本(ben)(ben)品(pin)輔料(liao)中(zhong)包含(han)牛源性乳(ru)(ru)糖(tang)，因此可能(neng)含(han)有微量的牛乳(ru)(ru)蛋白（牛乳(ru)(ru)過(guo)敏原(yuan)）。已明確對牛乳(ru)(ru)過(guo)敏的患者(zhe)禁(jin)用本(ben)(ben)品(pin)（參見(jian)【禁(jin)忌】），疑似對牛乳(ru)(ru)過(guo)敏的患者(zhe)慎(shen)用本(ben)(ben)品(pin)，尤其是兒童。使用本(ben)(ben)品(pin)治療過(guo)程中(zhong)如出現過(guo)敏癥(zheng)狀，應考慮牛乳(ru)(ru)蛋白引起的過(guo)敏反(fan)應（參見(jian)【禁(jin)忌】），應停(ting)用本(ben)(ben)品(pin)，并(bing)對患者(zhe)的病(bing)癥(zheng)進行相應治療。

   【孕(yun)婦及(ji)哺乳(ru)期婦女用藥(yao)】

   妊娠期婦女

   致(zhi)畸效應

   妊娠婦女服用替加環素可能引(yin)起(qi)胎兒(er)毒(du)性（見【生殖毒(du)性】項下相關內容(rong)）。

   尚未有(you)在妊(ren)娠(shen)婦女中進(jin)行關于替加環素的(de)、足夠的(de)、對(dui)照良好(hao)的(de)研究。本品(pin)只有(you)在對(dui)胎兒的(de)潛在利益超過潛在風險時才可考慮在妊(ren)娠(shen)期間使用。

   哺乳期(qi)婦女

   應用¹⁴C標記的(de)替加(jia)(jia)(jia)環素(su)進行動(dong)物研究，結果(guo)提示(shi)替加(jia)(jia)(jia)環素(su)易于經泌(mi)乳大鼠的(de)乳汁分泌(mi)。替加(jia)(jia)(jia)環素(su)口服生物利(li)用度有限，與(yu)此一致的(de)是，哺(bu)乳小狗(gou)經母乳喂養獲得的(de)替加(jia)(jia)(jia)環素(su)全身(shen)暴露量微乎其(qi)微。

   尚不清楚本品是否經人(ren)乳(ru)分泌(mi)。因為許多(duo)藥物(wu)經人(ren)乳(ru)分泌(mi)，所以本品應(ying)用(yong)于乳(ru)母時應(ying)謹慎。

   【兒童用藥】

   由于在成年(nian)患者的(de)研究中觀察到接受替加環素治療者的(de)死亡率增加，因(yin)此(ci)未進一(yi)步(bu)評價兒童(tong)應用(yong)替加環素的(de)療效與(yu)安全性(xing)。因(yin)此(ci)，不推(tui)薦18歲以下(xia)兒童使用。

   對于無其他藥物(wu)可用的感染，經(jing)有經(jing)驗的感染科醫(yi)生或臨床醫(yi)生討論后，本品適用于治療(liao)8歲及以上兒(er)(er)童患者在(zai)下列情況下由特定細菌的(de)敏感菌株所致感染。基于(yu)兒(er)(er)科患者藥代動(dong)力(li)學研(yan)究的(de)數據，推薦了8至17歲兒科患者(zhe)的用(yong)藥劑量（見【用(yong)法用(yong)量】），以在沒有其(qi)他(ta)可(ke)用(yong)抗(kang)菌藥物的情(qing)況下參(can)考。

   因為藥物對牙齒(chi)發育的作用，不推薦用于8歲以下患者。

   【老年用藥】

   在III期臨(lin)床試驗共2514名接受本品治療的患者中，65歲及以(yi)上共664名，75歲及以上共288名。這些(xie)老年患(huan)者在總體(ti)安全(quan)性或療效上與年輕患(huan)者相(xiang)比(bi)無非預期的差異，但不能除外(wai)一些(xie)老年患(huan)者更(geng)容易出現不良事件。

   在使用(yong)單(dan)劑量(liang)為(wei)100 mg替加環素時，健康老年受試者和年輕受試者的替加環素機體暴露量未觀察到明顯差異。見【藥代動力學】。

   【藥物相(xiang)互作用(yong)】

   在藥(yao)物相互作用研究中，同時給予健康受試者本品（首劑100mg，然后(hou)每12小時50mg）和(he)地(di)高辛（首劑(ji)0.5mg繼之0.25mg口服，每24小時一次(ci)）。替加環素能(neng)使地高(gao)辛的(de)C_max輕度降低(di)13%，但對(dui)地(di)高辛的AUC或清除率并無影響。以ECG間期改(gai)變作為衡量標(biao)準，C_max的(de)輕(qing)度(du)改變并未影(ying)響地(di)高辛的(de)穩態藥(yao)效學效應。另外，地(di)高辛不影(ying)響替加環素的(de)藥(yao)代(dai)動力學特性。因此，本品與地(di)高辛合用時兩(liang)者均無需(xu)調整劑(ji)量(liang)。

   健(jian)康受試者同(tong)時應用本品（首劑100mg，然后每12小時50mg）和華法令（單劑量(liang)25mg）可(ke)導致R-華法令和S-華法令的清除率分別減少40%和23%，C_max分別升高38%和(he)43%，AUC分別增加68%和29%。替加環素未(wei)顯著改變華法令對INR的(de)影響。另外，華法(fa)令未(wei)對(dui)替加環(huan)(huan)素(su)(su)的(de)藥(yao)代動(dong)力學特性造(zao)成(cheng)影響。然而，替加環(huan)(huan)素(su)(su)與華法(fa)令合并用藥(yao)應該監測凝血酶原時間或其他合適的(de)抗凝試(shi)驗。

   人肝微(wei)粒體體外研究結果提示，替加環素不抑(yi)制下列6種細(xi)胞色素P450（CYP）亞型(xing)所介(jie)導(dao)的代謝過(guo)程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。因此預期替加環素(su)不(bu)會(hui)改變(bian)需(xu)經上述代(dai)謝酶代(dai)謝的藥物的代(dai)謝過程。另外(wai)，因為(wei)替加環素(su)的代(dai)謝并(bing)不(bu)廣(guang)泛(fan)，預期那些抑(yi)制(zhi)或誘導這些CYP450亞型活(huo)性的(de)藥物不會(hui)影響本品的(de)清除率(lv)。

   使用Caco-2細胞進行的體(ti)外(wai)研(yan)究顯示，替加環素沒有抑(yi)制地高辛外(wai)排，這表明替加環素并非P-糖蛋(dan)白(bai)（P-gp）抑制劑。此(ci)體外信(xin)息與上(shang)述(shu)體內藥物相(xiang)互作用研究中替加環素(su)對地高(gao)辛清除(chu)率無(wu)影響的這一發現(xian)相(xiang)符。

   使用過(guo)量表(biao)達P-gp的細胞系進行的一項(xiang)體外研究顯(xian)示(shi)，替加環素(su)是P-gp的底物(wu)。對于P-gp介(jie)導的(de)(de)轉運在(zai)替加環素體內處置過程中的(de)(de)潛在(zai)作用(yong)，目前尚(shang)不清楚。與P-gp抑(yi)制劑（例如酮康唑或環孢素）或P-gp誘導劑（例如利福(fu)平）合用可(ke)能會影響替加環素的藥代動力(li)學。

   抗生素與口(kou)(kou)服(fu)避孕(yun)藥(yao)同時(shi)使用可導(dao)致(zhi)口(kou)(kou)服(fu)避孕(yun)藥(yao)作用降低(di)。

   【藥物過(guo)量(liang)】

   替(ti)加環素(su)過量尚無特殊治(zhi)療措施(shi)。單劑量靜脈(mo)給予健康志愿者(zhe)替(ti)加環素(su)300mg（60分鐘以(yi)上）可導致惡心(xin)和嘔吐的發(fa)生率增加。血液透析不能(neng)顯著清(qing)除替(ti)加環(huan)素。

   【藥理毒理】

   藥理作(zuo)用

   替加環素(su)通過與(yu)核糖體(ti)30S亞單位結合、阻止氨酰化tRNA分子進(jin)入核糖體(ti)A位而(er)(er)抑制細菌蛋白質合(he)成。這阻(zu)止(zhi)了(le)肽(tai)鏈因合(he)并氨基(ji)(ji)酸殘基(ji)(ji)而(er)(er)延長。替加環(huan)(huan)(huan)素(su)(su)(su)受四環(huan)(huan)(huan)素(su)(su)(su)類兩大耐(nai)藥(yao)機制（核(he)糖(tang)體(ti)保護和外排機制）的影(ying)響(xiang)較小。相應地，體(ti)外和體(ti)內試(shi)驗證實替加環(huan)(huan)(huan)素(su)(su)(su)具有廣譜抗(kang)(kang)菌活(huo)性。尚(shang)未發(fa)現替加環(huan)(huan)(huan)素(su)(su)(su)與其(qi)他抗(kang)(kang)生素(su)(su)(su)存(cun)在交叉耐(nai)藥(yao)。替加環(huan)(huan)(huan)素(su)(su)(su)不受β內(nei)酰胺酶（包括超廣譜β內(nei)酰胺酶）、靶位(wei)修飾、大環內(nei)酯(zhi)類外排泵或酶靶位(wei)改變（如旋轉(zhuan)酶/拓撲異構酶）等耐藥(yao)機制的影響(xiang)。然而，一些產ESBL的(de)菌(jun)株可能通過其他(ta)耐藥(yao)機制對替(ti)(ti)加(jia)環(huan)素(su)產生(sheng)耐藥(yao)性。體(ti)外研究未證(zheng)實替(ti)(ti)加(jia)環(huan)素(su)與(yu)其他(ta)常用抗菌(jun)藥(yao)物(wu)存在拮(jie)抗作用。總體(ti)上(shang)說(shuo)，替(ti)(ti)加(jia)環(huan)素(su)為抑(yi)菌(jun)劑。

   抗微(wei)生物活性：

   無論體外試驗或【適應癥】所描述的臨床感染研究均顯示替加環素對下列細菌的大多數菌株具有抗菌活性：

   革(ge)蘭陽性菌

   糞腸球菌（僅限萬古霉素敏(min)感菌(jun)株）

   金(jin)黃色葡萄球(qiu)菌（甲氧西林(lin)敏感及耐藥菌株(zhu)）

   無乳鏈球(qiu)菌

   咽頰炎鏈球菌(jun)族（包括咽頰炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌）

   肺炎鏈球菌（青霉素敏(min)感(gan)菌株）

   化膿性鏈(lian)球菌

   革蘭陰(yin)性(xing)菌

   弗勞地枸櫞酸桿菌

   陰溝腸(chang)桿菌

   大腸埃(ai)希菌

   流(liu)感嗜血桿(gan)菌

   產酸(suan)克雷伯菌(jun)

   肺炎克雷(lei)伯菌(jun)

   嗜肺軍團(tuan)菌

   厭氧(yang)菌

   脆弱(ruo)擬桿菌(jun)

   多形擬桿菌

   單形(xing)擬桿菌

   普通擬桿菌

   產氣莢膜(mo)梭(suo)菌

   微小消化鏈球菌

   體外研究資料(liao)證實替加環素對(dui)下列(lie)細菌具有抗菌活性(xing)，但其臨(lin)床(chuang)意義尚不清楚。這(zhe)些細菌中(zhong)至少90%菌株的體外最低抑菌濃度（MICs）低于(yu)或等于(yu)替加(jia)環素對類似菌(jun)屬或微生物群的(de)敏感(gan)臨界濃度。然而替加(jia)環素治療這些細菌(jun)所致(zhi)臨床感(gan)染的(de)安全性和(he)有效(xiao)性尚(shang)未(wei)被足夠(gou)的(de)對照良好的(de)臨床試(shi)驗所證實。

   革(ge)蘭陽性菌

   鳥腸(chang)球菌

   酪黃腸球菌(jun)

   糞(fen)腸球菌（萬(wan)古霉(mei)素耐藥菌株）

   屎腸球菌（萬(wan)古霉素敏感和耐藥菌(jun)株）

   雞鶉腸球菌

   產單(dan)核細胞李斯特菌

   表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株）

   溶血(xue)葡萄球(qiu)菌(jun)

   革蘭陰性菌

   鮑曼不動桿菌(jun)*

   嗜(shi)水氣單胞菌(jun)

   克氏檸檬(meng)酸桿(gan)菌

   產氣(qi)腸桿菌

   流(liu)感嗜血(xue)桿菌（氨(an)芐西(xi)林(lin)耐(nai)藥(yao)株）

   副流感嗜血桿菌

   多殺巴斯德菌(jun)

   粘質沙雷菌

   嗜麥芽窄食(shi)單(dan)胞菌

   厭氧(yang)菌

   吉氏擬桿菌

   卵性擬桿(gan)菌

   消化鏈球菌屬

   紫單胞(bao)菌屬

   普雷沃菌屬

   其他(ta)細(xi)菌(jun)

   膿腫分枝桿菌

   偶發(fa)分枝桿菌

   *已有不動桿菌感染使用替加環素標準治療期間出現耐藥性的報道，這種耐藥性歸結于多重耐藥（MDR）外(wai)排(pai)泵機制。監測(ce)感染復發對(dui)患者非(fei)常(chang)重要(yao)，這樣的病例(li)建議更頻繁檢測(ce)。如果疑似復發，血液(ye)和其(qi)他標本應(ying)(ying)被采(cai)集并培養現有(you)細菌。所有(you)分離菌株應(ying)(ying)被鑒定并進(jin)行對(dui)替加(jia)環素及其(qi)它(ta)合(he)適的抗菌藥的敏感性檢測(ce)。

   藥(yao)敏試驗方法：

   在可能時(shi)，臨床微生(sheng)物學實(shi)驗(yan)室應(ying)該為臨床醫(yi)生(sheng)提供關于醫(yi)院(yuan)獲得(de)性及(ji)社區獲得(de)性病原菌(jun)的(de)(de)藥(yao)敏概況的(de)(de)定期(qi)報(bao)(bao)告(gao)，此(ci)報(bao)(bao)告(gao)應(ying)當是當地(di)醫(yi)院(yuan)及(ji)執業地(di)區所(suo)用抗菌(jun)藥(yao)物體(ti)外藥(yao)敏試驗(yan)結果的(de)(de)總(zong)結。這(zhe)些報(bao)(bao)告(gao)有助于臨床醫(yi)生(sheng)選擇用于治療的(de)(de)抗菌(jun)藥(yao)物。

   稀釋法(fa)

   抗菌藥物最低(di)抑菌濃度（MICs）的測定(ding)(ding)采用定(ding)(ding)量法。這些(xie)MICs 可用(yong)于估計細菌對于抗菌藥物的敏感性。MICs 應(ying)采用標準化測試方(fang)法（肉湯稀釋法和/或瓊脂稀釋法(fa)或微量稀釋法(fa)）來確(que)定(ding)。對于使用(yong)肉(rou)湯(tang)稀釋法(fa)監測(ce)需氧菌，MICs須在(zai)新鮮配制（12小時(shi)內）的測(ce)試介質中進行。MICs 值應該(gai)根據(ju)表3所提供的標準進(jin)行判讀。

   擴散法

   需要測量抑菌圈直徑的定量法也可用于重復估計細菌對抗菌藥物的敏感性。應采用(yong)標(biao)準化測(ce)試方法測(ce)定(ding)抑(yi)菌圈尺寸。此操作使用15μg替(ti)加環(huan)素(su)浸漬紙片(pian)(pian)以(yi)檢測(ce)微生(sheng)物對替(ti)加環(huan)素(su)的敏感性。紙片(pian)(pian)擴散法折點見表3。

   厭氧技(ji)術

   由于肉(rou)湯稀釋法(fa)的質控參數尚(shang)未確(que)立，替加(jia)環素厭氧藥(yao)敏試驗應(ying)該采用瓊(qiong)脂稀釋法(fa)進行。

   表(biao)3. 替加環素藥敏試驗結果判讀標準

^a 近期未分(fen)離(li)到(dao)耐藥菌株，所以預先排除了“敏感”之外的其(qi)他(ta)任何結果(guo)定義。MIC結果提示(shi)“不敏感”的(de)菌株應(ying)該提請參考實驗室進行進一步檢測。

^b 替加環素對摩根菌屬、變形桿菌(jun)屬和普魯(lu)威登菌(jun)屬(shu)的體(ti)外抗菌(jun)活(huo)性(xing)降低。

^c 瓊脂稀釋法(fa)

報告結果為“敏感(gan)”（S）時表示，抗菌藥物在感(gan)染部位(wei)達(da)到通(tong)常可(ke)達(da)到的(de)濃度時很(hen)可(ke)能能夠抑制(zhi)病原體生(sheng)長(chang)。報(bao)告為“中度”（I）則提(ti)示結(jie)果(guo)可(ke)疑，如果(guo)微(wei)生物(wu)對替代(dai)藥物(wu)、臨床可(ke)得藥物(wu)不夠敏感(gan)，那么應該重(zhong)復檢測。此分(fen)類意味著(zhu)在藥物(wu)生理性(xing)濃集的(de)身體部位或在可(ke)以(yi)高劑量使(shi)用藥物(wu)的(de)情況下，此類藥物(wu)具有(you)臨床適用性(xing)。此分(fen)類也提(ti)供了一個緩(huan)沖地帶，以(yi)免(mian)因(yin)細小的(de)未能控(kong)制的(de)技術因(yin)素導致(zhi)判讀時出現大的(de)偏差。“耐藥”（R）表示(shi)抗(kang)菌藥物即使達到通常(chang)可(ke)達到的濃(nong)度(du)，也可(ke)能無法(fa)抑制病原體生長(chang)；應選(xuan)擇其他療(liao)法(fa)。

質量控制

標準化(hua)藥敏(min)試(shi)(shi)驗(yan)程序需(xu)要(yao)采(cai)用實驗(yan)室(shi)質控措施，以監測并確保(bao)本試(shi)(shi)驗(yan)所用用品(pin)和試(shi)(shi)劑的(de)(de)準確性和精密性，以及試(shi)(shi)驗(yan)執行人員(yuan)的(de)(de)操作方法(fa)正確。標準替加環素(su)粉末應能提供以下表4所示的MIC值范(fan)圍。采用15 μg替加環(huan)素紙片的擴(kuo)散技(ji)術應(ying)該達(da)到表4所(suo)示的標(biao)準(zhun)。

表4 替加(jia)環素所能(neng)接(jie)受的(de)質量控制范(fan)圍

質控菌株(zhu)	最(zui)低抑菌(jun)濃度(du) （μg/ml）	紙(zhi)片擴(kuo)散法 （抑(yi)菌圈直徑，mm）
金黃色葡萄球菌 ATCC 25923	不適用	20-25
金黃色葡萄球菌 ATCC 29213	0.03-0.25	不(bu)適用
大腸埃希(xi)菌 ATCC 25922	0.03-0.25	20-27
糞腸球菌 ATCC 29212	0.03-0.12	不適用
肺炎鏈球(qiu)菌 ATCC 49619	0.015-0.12	23-29
流(liu)感嗜(shi)血桿菌ATCC 49247	0.06-0.5	23-31
淋(lin)球菌(jun) ATCC 49226	不適(shi)用	30-40
脆弱擬桿菌(jun)a ATCC 25285	0.12-1	不適用
多(duo)形擬桿菌a ATCC 29741	0.5-2	不適用
遲緩埃格(ge)特菌a ATCC 43055	0.06-0.5	不適用
艱難梭菌(jun) ATCC 70057	0.125-1	不(bu)適用
銅(tong)綠假單胞菌b ATCC 27853	不適用	9-13

ATCC = 美國(guo)標準(zhun)菌庫

^a 瓊脂稀釋法

^b銅綠(lv)假單胞菌僅(jin)用(yong)于質量控制。

毒理(li)研究

遺傳毒性：

在一組測試（包括(kuo)中(zhong)國倉鼠卵巢(chao)（CHO）細胞體(ti)外染色體(ti)畸(ji)變試(shi)驗、CHO細胞(bao)（HGRPT基因(yin)座）體(ti)外(wai)正(zheng)向突變試(shi)驗(yan)、小鼠淋巴(ba)瘤細(xi)胞體(ti)外(wai)正(zheng)向突變試(shi)驗(yan)以及體(ti)內(nei)小鼠微(wei)核試(shi)驗(yan)）中，均未發現替加環(huan)素(su)具有致(zhi)突變或致(zhi)染(ran)色體(ti)斷(duan)裂作用(yong)。

生殖(zhi)毒(du)性：

以(yi)AUC計算，替加(jia)環素的(de)暴(bao)露劑(ji)量即便(bian)達到人每日劑(ji)量的(de)5倍也不(bu)影(ying)響(xiang)大鼠的(de)交(jiao)配或生(sheng)育力，對雌性(xing)大鼠的(de)卵巢或動情周期也無(wu)藥物相關性(xing)影(ying)響(xiang)。

胚胎(tai)(tai)胎(tai)(tai)仔生殖(zhi)毒性試驗中，以AUC計算，大鼠和(he)兔的替加(jia)環(huan)素(su)暴露(lu)量（12和4 mg/kg/天劑量時分別為28 μg/mL·h和6 μg/mL·h）分別(bie)相(xiang)當于人每日劑量的(de)的5倍和1倍時，均可見母體(ti)(ti)毒性(xing)和胎鼠或胎兔的體(ti)(ti)重(zhong)輕度(du)減(jian)輕，大鼠(shu)中還可見恥骨(gu)、坐骨(gu)和枕骨(gu)骨(gu)化減少，第14肋骨退化發生率(lv)增加。

非臨床安全性研究發現，¹⁴C 標記的(de)替(ti)加環素能通過胎(tai)盤進入(ru)胎(tai)仔組織(zhi)。

致癌性：

未進行動物終生(sheng)研究(jiu)以(yi)評價替加環素的致癌性。

重復給(gei)藥毒性：

在2周研究中，以AUC計算，分(fen)別給予大(da)鼠和(he)犬8倍和10倍于人每日劑(ji)(ji)量的替加環(huan)素暴露(lu)量時（給藥劑(ji)(ji)量為30和12mg/kg，暴(bao)露(lu)量分別為(wei)50 μg/mL·h和(he)60μg/mL·h），可出現與骨(gu)髓抑制相關的紅細(xi)胞、網(wang)織紅細(xi)胞、白(bai)細(xi)胞、血小板減(jian)少。2周給藥之后，這(zhe)些改變呈(cheng)可逆(ni)性。

給予大鼠替(ti)加環(huan)素之后未(wei)觀察到光(guang)敏感(gan)性證(zheng)據。

其他：

大鼠和犬靜脈推注(zhu)替加環素(su)，以AUC計算(suan)，暴露量(liang)分(fen)別相當(dang)于人每日劑量(liang)的14倍和3倍時，可導(dao)致組胺(an)反應。

【藥(yao)代(dai)動力學】

根據(ju)臨床(chuang)藥(yao)理學研(yan)究(jiu)匯總(zong)資料，替加環素單劑量(liang)和(he)多劑量(liang)靜脈給(gei)藥(yao)后(hou)的平均藥(yao)代動力學參數總(zong)結見表5。替加環素(su)靜(jing)脈輸注時間大(da)約(yue)30~60分鐘。

表(biao)5. 替加環(huan)素的平均藥代動力學參(can)數及其變異度（CV%）

C_max = 峰濃(nong)度；C_min = 谷(gu)濃度；AUC = 藥時(shi)曲線下面積從零(ling)時(shi)至無限(xian)大; AUC_0-24h =藥時曲線(xian)下面積從零時至24小時(shi); t_1/2 = 消(xiao)除半衰期(qi); CL=清除率; CL_r =腎清除率; V_ss = 穩態分布容積

^a 首劑100mg，繼(ji)之(zhi)50mg每12小(xiao)時給藥。

^b 輸注30 分(fen)鐘；

^c 輸(shu)注(zhu)60 分鐘。

1、分布

根據臨床(chuang)研究（0.1~1.0μg/ml）觀察，替(ti)加(jia)環素的體(ti)外血漿蛋白結(jie)合率范圍大(da)約為71％~89％。替加環素的穩態分布容(rong)積平均500~700L（7~9L/kg），提示(shi)替加環素組織(zhi)分布廣(guang)泛，其(qi)分布超(chao)過其(qi)血漿容(rong)積。

33位(wei)健康志(zhi)愿(yuan)者接(jie)受替加環素首劑100mg繼(ji)之50mg每(mei)12小時給藥之后，肺泡細胞中替加環素的AUC_0-12h（134μg·h/ml）比血清AUC_0-12h高約78倍，上(shang)皮細胞襯液中替加環素的AUC_0-12h（2.28μg·h/ml）比(bi)血清AUC_0-12h約(yue)高32%。10位健(jian)康(kang)受(shou)試者的(de)皮膚水皰(pao)液中(zhong)替加環素的(de)AUC_0-12h（1.61μg·h/ml）較血清(qing)AUC_0-12h約低26%。

在(zai)單劑量(liang)研究中，在(zai)接(jie)受切除組織的(de)擇期手術或醫(yi)療(liao)操作之前給予受試者(zhe)替加環素100mg。與血清藥物(wu)濃度相(xiang)比，替(ti)加環素(su)給藥4小時后(hou)膽囊(nang)（38倍，n=6）、肺(fei)（3.7倍(bei)，n=5）、結腸(chang)（2.3倍(bei)，n=6）的藥物濃度較高，而滑液（0.58倍，n=5）和骨骼（0.35倍，n=6）的(de)藥物(wu)濃(nong)度較低。多劑量(liang)給藥后這些組織的(de)替加環素濃(nong)度尚未進行研(yan)究。

2、代謝

替(ti)加環(huan)素(su)的(de)代謝(xie)并不(bu)廣(guang)泛。應(ying)用人肝微粒體、肝臟切片和肝細(xi)胞進行(xing)替(ti)加環(huan)素(su)體外研究(jiu)，結果僅(jin)產生痕量代謝(xie)產物。在接(jie)受¹⁴C-替加環(huan)素(su)的(de)男性健康志愿(yuan)者中，替加環(huan)素(su)是(shi)尿液和糞便中發現的(de)主要(yao)¹⁴C標(biao)記物質，但也(ye)可見(jian)葡萄糖醛酸(suan)苷、N-乙(yi)酰代謝產(chan)物和替加環素異構(gou)體(ti)（每種(zhong)成份均未超過給藥劑量(liang)的(de)10%）。

使用(yong)過量表達P-糖蛋白（P-gp）的細胞(bao)系(xi)進行(xing)的一項(xiang)體外研究顯示，替加環素是P-糖蛋白（P-gp）的底物(wu)。對于(yu)P-gp介(jie)導(dao)的轉運在替加環(huan)素體內過程中的潛在作用，目前尚(shang)不(bu)清楚。

3、排泄

¹⁴C-替加(jia)(jia)環素給(gei)藥后糞便和(he)尿液中(zhong)放射活性的總回收率結果提示，替加(jia)(jia)環素給(gei)藥劑量的59%通過(guo)膽道(dao)/糞(fen)便排泄消除，33%經尿液排泄。總劑量的(de)22%以替加(jia)環(huan)(huan)素原(yuan)型(xing)經尿液排(pai)(pai)泄。總之，替加(jia)環(huan)(huan)素排(pai)(pai)泄的主要途(tu)徑(jing)為替加(jia)環(huan)(huan)素原(yuan)型(xing)及(ji)其代謝(xie)產物的膽汁分泌。葡(pu)萄苷酸化和替加(jia)環(huan)(huan)素原(yuan)型(xing)的腎臟(zang)排(pai)(pai)泄為次要途(tu)徑(jing)。

4、特殊人(ren)群

肝功能(neng)損害

一項(xiang)研(yan)究對10位(wei)輕度肝功能損害患者（Child Pugh分(fen)級A級）、10位(wei)中度肝功能損(sun)害患者(zhe)（Child Pugh分級B級）、5位(wei)重(zhong)度肝功(gong)能損害患者（Child Pugh分級C級）與23位年齡(ling)和體重相匹配的健康(kang)對照受試者(zhe)進行(xing)比較，結果發(fa)現輕度肝(gan)功(gong)能損(sun)害(hai)患者(zhe)中(zhong)替加環素(su)的單劑量藥代動力(li)學分布并未發(fa)生改變(bian)。然而，中(zhong)度肝(gan)功(gong)能損(sun)害(hai)患者(zhe)（Child Pugh分級B級）中替加環素的(de)系統清除率減少25%，其半衰期延長23%。重度肝功(gong)能損害(hai)患(huan)者（Child Pugh分級C級(ji)）中(zhong)替加環(huan)素的系(xi)統清除率減(jian)少55%，其半衰期延長(chang)43%。當患者為嚴重(zhong)肝功能損(sun)害時，必須進(jin)行劑量調整。

腎功(gong)能損害(hai)

一(yi)項對6名重度腎功能損(sun)害患(huan)者（肌酐清除率(lv)<30ml/min）、4名在(zai)血液透析前2小時應(ying)用替加環素的終末期腎病（ESRD）患者(zhe)、4名在(zai)血液透析后1小時應用(yong)替加環素的終(zhong)末(mo)期腎病（ESRD）患者(zhe)和6名(ming)健(jian)康對照受(shou)試者的單(dan)劑量(liang)研究進(jin)行(xing)了比較，結果發現任何腎功(gong)能(neng)(neng)損害患(huan)者組替加環(huan)素的藥(yao)代動力學特性(xing)均未見顯(xian)著改(gai)變，替加環(huan)素也不(bu)能(neng)(neng)經過透(tou)析清除。所以(yi)腎功(gong)能(neng)(neng)損害或接受(shou)血(xue)液透(tou)析治療患(huan)者無需調整本品的劑量(liang)。

兒童患者

有兩項(xiang)研究(jiu)(jiu)對(dui)替加(jia)環素的藥代動力學特性(xing)進行了(le)研究(jiu)(jiu)。第一項(xiang)研究(jiu)(jiu)中 8-16 歲兒童（n=24）接(jie)受了單(dan)劑量替(ti)加環素（0.5、1 或 2 mg/kg，分別不超過(guo)最高劑(ji)量50 mg、100 mg 和 150 mg），靜脈給(gei)藥時間 30 分鐘(zhong)。第二項(xiang)研(yan)究中8-11歲兒(er)童接受了多(duo)劑量替加環素（0.75、1 或 1.25 mg/kg，不超(chao)過最高劑量50 mg），每12小(xiao)時靜脈(mo)給藥一次，給藥時間30分(fen)鐘。在(zai)(zai)這(zhe)些研究(jiu)中未(wei)給予負荷劑量。藥代動力學(xue)參數(shu)總結(jie)在(zai)(zai)表6中。

表6. 兒童中劑(ji)量(liang)歸一(yi)化為1 mg/kg后的(de)替加環素C_max和AUC（平均(jun)值(zhi)±標準(zhun)差）

成人在接受推薦的100 mg負荷劑量以及隨(sui)后每(mei)12小時(shi)50 mg劑量之后，其目標 AUC_0-12h 約為(wei) 2500 ng?h/mL。

兩(liang)項研究的群體(ti)PK分析表明，在(zai)8歲及(ji)以(yi)上兒童(tong)中體重是替加環素清(qing)除率的協變(bian)量。8至<12歲兒童(tong)在每12小時1.2 mg/kg替加環素（最(zui)大劑量為每12小時50 mg）的給(gei)藥方案下，以及12至<18青少年(nian)在每12小時50 mg的給藥(yao)方案下得(de)到的暴(bao)露量(liang)均(jun)與成人(ren)在(zai)獲(huo)批準的給藥(yao)方案下得(de)到的暴(bao)露量(liang)相當。

在(zai)這些研究(jiu)中(zhong)，有多(duo)名(ming)兒童的C_max值大(da)于成人(ren)患者。因此，在兒(er)童和青(qing)少年(nian)中(zhong)應注(zhu)意替(ti)加(jia)環(huan)素的輸注(zhu)速率。

老年(nian)患(huan)者

健康老年(nian)受試者（年(nian)齡(ling)65~75，n=15；年齡(ling)>75歲，n=13）和年輕受試者（n=18）單劑量(liang)給予本品(pin)100mg之(zhi)后的藥代(dai)動力學特性(xing)并無(wu)顯著差異，因此無(wu)需根(gen)據年(nian)齡(ling)調(diao)整劑(ji)量。

性別

在(zai)參(can)加臨床藥理(li)學研究的38位女性和(he)298位男(nan)性受(shou)試者(zhe)的(de)匯(hui)總分析中，女性受(shou)試者(zhe)中替加(jia)環(huan)素的(de)平均(jun)（±SD）清除率（20.7±6.5L/h）與男(nan)性受(shou)試(shi)者(zhe)無顯著差異（22.8±8.7L/h）。因此無需根據性別調整替加環(huan)素(su)的劑量。

種(zhong)族

在(zai)參加臨床藥理(li)學研究的(de)73位亞裔(yi)受試者(zhe)、53位(wei)黑人受(shou)試者、15位西班牙裔受試者、190位白人受試者和(he)3位分類為“其(qi)他”的(de)受試(shi)者(zhe)(zhe)的(de)匯總分析中，亞裔受試(shi)者(zhe)(zhe)(28.8±8.8L/h) 、黑(hei)人受試者（23.0±7.8L/h）、西班牙裔受試(shi)者（24.3±6.5L/h）、白人受試者（22.1±8.9L/h）和(he) “其(qi)他”受(shou)試者（25.0±4.8L/h）之間(jian)替加環(huan)素的(de)平(ping)均（±SD）清(qing)除率無顯(xian)著差異。因此無需(xu)根據種族調整替加環素的(de)劑量。

【貯藏】避光，不超過(guo)25℃密閉(bi)保存。

【包裝】中(zhong)硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，（1）1瓶/盒。（2）10瓶/盒。

【有效期(qi)】24個月(yue)

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